对乙酰氨基酚验证(同济医院杨长青团队发现药物性肝损伤潜在治疗新靶点)
近日，同济大学附属同济医院消化内科杨长青教授团队在肝损伤领域取得重大突破，首次揭示了Mas是药物性肝损伤（DILI）潜在的药物干预靶点，并解析了相关功能通路及分子机制。研究结果在线发表于肝病领域国际顶尖期刊《Journal of Hepatology》，影响因子为30.083分，并受到审稿人高度评价，认为该研究属于领域内重大突破，可为未来DILI治疗打开新视野。
肝脏是参与药物代谢的主要器官，因此DILI是最常见的严重药物不良反应，亦是导致急性肝衰竭的首要原因，更是新药撤市的重要原因。近年来，随着抗肿瘤药物、抗生素及中成药等的新药研发速度大幅推进，中国大陆的DILI疾病负担逐年增加，且明显高于其他国家。因此，阐明DILI核心发病机制，寻找关键药物干预靶点具有重要的临床意义。
Mas是在人和小鼠的多种组织内广泛表达的G蛋白偶联受体（本身具备作为理想的药物干预靶点的属性），其天然配体是，具有负向调控作用的血管紧张素（1-7）。因此，在理论上，激活Mas可能具有改善脂质代谢紊乱、抗炎、抗氧化等多重有益效应。杨长青教授团队关注到Mas可能是DILI的潜在药物干预靶点，于是对DILI患者肝脏局部Mas的表达进行了检测，结果发现：DILI患者肝内Mas的表达显著上调，经过一系列的体内外实验探索、验证，研究人员最终得出结论：DILI进程中，肝脏局部Mas的上调表达，是机体固有的一种保护性反馈，但其强度尚不足以完全对抗肝损伤。这一发现具有重要意义，为将来通过激活Mas治疗DILI埋下伏笔。
解热镇痛类药物——对乙酰氨基酚（APAP）是引起DILI相关肝衰竭的最常见致病药物之一。在小鼠，由APAP所诱导的DILI（以下简称AILI），可高度复刻人类AILI的病理生理改变，因此APAP在DILI的机制研究中使用最为广泛。为了证实Mas在AILI进程中的地位，杨长青教授团队从正反两个方面展开研究，观察AILI的疾病表型差异：（1）运用基因敲除技术，从实验小鼠的全身、肝脏局部、肝细胞等三个层面，递进式缩小Mas基因敲除的范围；（2）利用特异性Mas激动剂，全身性激活Mas信号。结果让人无比振奋，敲除Mas表达可显著加重AILI，而适度激活Mas可让AILI几乎完全恢复。以上研究数据，为Mas在AILI进程中的关键地位奠定了基础。
自噬是细胞降解回收自身零部件的过程，它可消耗体内毒素和有害物质，用来对抗病原体、清除受损结构。自噬在进化过程中高度保守，其发现被授予2016年诺贝尔医学和生理学奖，亦是近年来生物医学领域的研究焦点。脂质自噬（以下简称脂噬）是一种特殊类型细胞自噬，可选择性识别脂滴，并将之高效整合至自噬小体，再通过与溶酶体融合，接着酶解脂滴产生游离脂肪酸，从而参与后续的脂肪酸氧化(FAO)。最新研究显示，脂噬及下游FAO是机体降低脂质毒性的一条重要代谢途径。
在此项研究中，杨长青教授团队通过多组学联合应用分析、体内外实验相结合严密论证的方法，证实了在AILI进程中，敲除Mas可导致脂噬和FAO严重受损，而激活Mas则可恢复脂噬和FAO；此外，AKT-FOXO1是调控上述效应通路的关键分子机制轴。以上数据为基于Mas开发全新的DILI药物干预靶点，提供了重要的理论基础。
为了直观、生动地展示Mas对炎症细胞的调控作用，杨长青教授团队通过与清华大学脑与认知科学研究院，在医工交叉领域密切合作，利用自适应扫描光场显微镜(DAOSLIMIT)，以超高时空分辨率捕捉到，Mas信号对AILI小鼠肝内炎症细胞运动所产生的影响。DAOSLIMIT技术系清华大学独立研发，在国际上首次实现了哺乳动物活体内连续数小时的毫秒级高速持续观测，为揭示哺乳动物活体多细胞间的相互作用提供了全新路径，相关技术数据于2021年发表于著名学术期刊《Cell》。
“这项发表于顶级期刊的研究是同济大学附属同济医院牵头完成的重磅基础研究，也是目前肝损伤领域最具突破意义的一项研究。”杨长青教授表示，“这项研究有望在不久的将来实现临床转化和推广，而消化内科目前也在与合作单位密切协作，针对DILI和其他类型的肝损伤，如肝硬化、重症肝炎等开展更多深入的基础、临床及转化性研究，未来还会有更多成果孵化，以造福更多的肝脏疾病患者”。
新民晚报记者 左妍
