天然产物在新冠中的应用潜力｜MedChemExpress
SARS-CoV-2 病毒及其变体
SARS-CoV-2 是冠状病毒亚科的成员之一，属于 RNA 病毒，其基因组与导致 2003 年爆发的 SARS 非典型肺炎暴发的冠状病毒 SARS-CoV 有大约 85% 的同源性。它拥有最大的 RNA 基因组，编码产生 29 种蛋白，包括结构蛋白、非结构蛋白以及病毒感染过程中的一些蛋白 (如图 1)。SARS-CoV-2 和其他 RNA 病毒一样容易重组和突变，在传播过程中不断变异，目前已发现的突变病株就有多种 (如图 2)，其中最为人熟知是 Delta 和 Omicorn 病株。
图 1. SARS-CoV-2 的基因序列以及编码的各种蛋白[3]
图 2. SARS-CoV-2 变异产生的不同病株[4]
SARS-CoV-2 的复制周期主要包括吸附、内吞、脱壳、复制、装配、出芽等过程。其复制过程为药物治疗提供了多个靶点。
目前用于治疗新冠的药物可以分为三类：
1) 小分子抑制剂
如 RNA 聚合酶抑制剂：Molnupiravir，瑞德西韦 (核苷类似物)，3CL 蛋白酶抑制剂 Paxlovid，2022 年 2 月 11 日获得中国附条件批准。有两种小分子组合而成：奈玛特韦片 (Nirmatrelvir)，抑制 3CL 蛋白酶，从而阻止病毒复制；利托那韦片 (Ritonavir)，可减缓奈玛特韦的分解，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。
2) 中和抗体类
新冠中和抗体是中和 SARS-Cov-2 病毒的人源化单克隆抗体，主要靶标为 SARS-Cov-2 病毒 Spike 蛋白的受体结合区域 (RBD)。RBD 作为介导病毒和宿主细胞 ACE2 受体结合的关键区域，成为新冠中和抗体研究的主要靶点。靶标 Spike 蛋白 RBD 的新冠中和抗体正是通过阻断 RBD 与 ACE2 结合来阻止新冠病毒感染宿主细胞。
图 3. 中和抗体作用机制[6]
3) 中药
如连花清瘟胶囊等；自 2019 年新冠疫情在武汉爆发以来，我国临床医生就使用中药作为辅助疗法治疗 SARS-CoV-2 感染患者，在降低疾病严重程度和住院时间方面取得了显著成功。国家药监局批准，将治疗新冠肺炎纳入金花清感颗粒、连花清瘟颗粒和胶囊等新的药品适应症中。 以连花清瘟颗粒为例：连花清瘟胶囊是由连翘、金银花、大黄、红景天等十三味中药组成，从 2003 年进入市场至今，在抗病毒方面发挥了重要作用。研究表明，其中包含几百张单体成分，其中大黄酸 (Rhein)、连翘酯苷 A (Forsythiaside A)、连翘酯苷 I (Forsythoside I) 和新绿原酸 (Neochlorogenic acid) 通过抑制 ACE2 发挥抑制 SARS CoV-2 感染的作用。
图 4. 莲花清瘟中的几种化合物
此外还有有一些来自中药的天然产物被证实有效：如
1) 萜类天然产物甘草酸 (Glycyrrhizin)，从甘草中分离得到的一种主要三萜皂苷，可以与 ACE2 结合来抑制 SARS-CoV-2 与 ACE2 结合，从而阻断 SARS-CoV-2 进入宿主细胞。此外，Glycyrrhizin 的苷元 18β-glycyrrhetinic acid 能够调节细胞因子的产生，以及由此产生的炎症和细胞凋亡，从而发挥抗 SARS-CoV-2 作用。
图 5. Glycyrrhizin (A) 和 18β-glycyrrhetinic acid (B) 的结构
2) 黄酮类天然产物
黄酮类化合物广泛存在于各种中草药中，不仅能刺激宿主对病毒的免疫反应，还能抑制过度的炎症反应，调节自噬和免疫蛋白酶体效应。常见的具有抗 SARS-CoV-2 的黄酮类化合物有 Daidzein、Neobavaisoflavone 等。此外，来自黄芩中的黄芩苷 (Baicalin) 通过抑制 SARS-CoV-2 蛋白酶 3Clpro 发挥明显的抑制新冠病毒活性，被确定为第一个非共价、非多肽性的SARS-CoV-2 3CLpro 抑制剂。
3) 多酚类天然产物
非黄酮的多酚类化合物广泛存在于多种蔬菜水果以及谷物中，具有抑制脂质过氧化和清除自由基的作用，这些作用能够减少 SARS-CoV-2 炎症因子的产生而发挥抗 SARS-CoV-2 作用。除上述作用外，虎杖苷 (Polydatin) 还能够结合 ACE2 并抑制 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 (MPro) 而发挥抗 SARS-CoV-2 作用。
虽然这些天然产物大多只是被证实在体外具有抗 SARS-CoV-2 作用，还需要进一步的研究来证实其有效性，但其无疑为抗 SARS-CoV-2 的药物开发提供了大量的先导化合物，也为阐述中药治疗 SARS-CoV-2 的机制发挥了中药作用。
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参考文献
1. Chapman R L, Andurkar S V. A review of natural products, their effects on SARS-CoV-2 and their utility as lead compounds in the discovery of drugs for the treatment of COVID-19[J]. Medicinal Chemistry Research, 2022.
2. Structural biology of SARS-CoV-2: open the door for novel therapies[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy.
3. The vital role of animal, marine, and microbial natural products against COVID-19.
4. A global picture: therapeutic perspectives for COVID-19
5. Zhou J, Huang J. Current findings regarding natural components with potential Anti-2019-nCoV Activity. Front Cell Dev Biol. 2020;8:589.
6. Chiara Vidoni, Andrea Fuzimoto, et al. Targeting autophagy with natural products to prevent SARS-CoV-2 infection[J]. Journal of Traditional and Complementary Medicine, 2021.
